Nous nous intéressons depuis plusieurs années au facteur anticoagulant Protéine S (PROS1), et ses récepteurs tyrosine kinase, TYRO3, AXL et MERTK (TAM). En effet, nous avons été parmi les premiers à révéler que PROS1, indépendamment de son rôle d’inhibiteur de la coagulation sanguine, interagit avec des récepteurs membranaires, exerce des effets cellulaires et peut être produite par les cellules vasculaires [1]. Ces travaux ont contribué à la découverte des récepteurs tyrosine kinase TAM et ont servi de base pour l’émergence du rôle important de la Protéine S dans plusieurs processus physiopathologiques, dont le cancer [2]. Nous avons aussi été les premiers à mettre en évidence que la PROS1 produite au niveau du cerveau inhibe la prolifération cellulaire au niveau des niches neurogènes du cerveau [3]. Nos travaux, nous ont permis d’établir, aussi bien in vitro qu’in vivo, que le système PROS1/MERTK agit à la fois en tant qu’inhibiteur de l’angiogenèse [4] et en tant que régulateur majeur de la phagocytose homéostatique [5].

Les récepteurs TAM jouent un rôle important dans de multiples processus tumoraux tels que la migration, l’invasion, la survie et la croissance cellulaire, ainsi que la formation de métastases et le maintien des cellules dans un état indifférencié [6,7]. Des données récentes montrent clairement que les récepteurs TAM et plus particulièrement MERTK et son ligand PROS1 joueraient des rôles importants dans les tumeurs cérébrales primitives [6,8]. De plus, les récepteurs TYRO3 et MERTK représentent des cibles thérapeutiques majeures nouvellement identifiées dans le cancer colorectal [9] et dans le microenvironnement tumoral [10]. Ainsi, notre projet de recherche actuel consiste à étudier l’implication du système PROS1/récepteurs TAM dans les mécanismes moléculaires sous-jacents la capacité de certaines cellules du cancer colorectal à former des métastases au niveau du cerveau.

 

[1] Benzakour O, Kanthou C. The anticoagulant factor, protein S, is produced by cultured human vascular smooth muscle cells and its expression is up-regulated by thrombin. Blood 2000 ; 95:2008.

[2] Benzakour O. Vitamin K-dependent proteins: functions in blood coagulation and beyond. Throm Haemost 2008 ; 100: 527-9

[3] Gely-Pernot A, Coronas V, Harnois T, Prestoz L, Mandairon N, Didier A, et al. An endogenous vitamin K-dependent mechanism regulates cell proliferation in the brain subventricular stem cell niche. Stem cells 2012 ; 30:719.

[4] Fraineau S, Monvoisin A, Clarhaut J, Talbot J, Simonneau C, Kanthou C, et al. The vitamin K-dependent anticoagulant factor, protein S, inhibits multiple VEGF-A-induced angiogenesis events in a Mer- and SHP2-dependent manner. Blood 2012 ; 120:5073.

[5] Yefimova MG, Messaddeq N, Harnois T, Meunier AC, Clarhaut J, Noblanc A, et al. A chimerical phagocytosis model reveals the recruitment by Sertoli cells of autophagy for the degradation of ingested illegitimate substrates. Autophagy 2013 ; 9:653.

[6] Wang Y, Moncayo G, Morin P Jr, Xue G, Grzmil M, Lino MM, et al. Mer receptor tyrosine kinase promotes invasion and survival in glioblastoma multiforme. Oncogene 2013. 32:872.

[7] Linger RM, Cohen RA, Cummings CT, Sather S, Migdall-Wilson J, Middleton DH, et al. Mer or Axl receptor tyrosine kinase inhibition promotes apoptosis, blocks growth and enhances chemosensitivity of human non-small cell lung cancer. Oncogene 2013. 32:3420.

[8] Che Mat MF, Abdul Murad NA, Ibrahim K, Mohd Mokhtar N, Wan Ngah WZ, Harun R, et al. Silencing of PROS1 induces apoptosis and inhibits migration and invasion of glioblastoma multiforme cells. International Journal of Oncology 2016. 49:2359.

[9] Schmitz R, Valls AF, Yerbes R, von Richter S, Kahlert C, Loges S, et al. TAM receptors Tyro3 and Mer as novel targets in colorectal cancer. Oncotarget 2016. 7:56355.

[10] Myers KV, Amend SR, Pienta KJ. Targeting Tyro3, Axl and MerTK (TAM receptors): implications for macrophages in the tumor microenvironment. Mol Cancer 2019. 18:94.