Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent et la première cause de mortalité par cancer chez la femme au niveau mondial. En raison des progrès thérapeutiques récents permettant un contrôle prolongé de la maladie notamment au stade métastatique, il est actuellement constaté une augmentation de l’incidence des métastases cérébrales qui est observée chez 5 à 30 % des patientes. L’évolution métastatique cérébrale est un facteur de mauvais pronostic puisque la médiane de survie globale est alors estimée aux alentours de 7,4 mois. Actuellement, les mécanismes expliquant le tropisme cérébral des cancers du sein notamment surexprimant un récepteur membranaire impliqué dans la prolifération cellulaire, HER2, ou de phénotype triple négatif (HER2^– et n’exprimant pas les récepteurs hormonaux) ne sont pas clairement identifiés.

Les exosomes sont des nanovésicules de 50 à 200 nm de diamètre libérées dans l’environnement extracellulaire via la voie endosomale par fusion avec la membrane plasmique [1]. Ils sont excrétés à l’état physiologique par de nombreux types de cellules comme les lymphocytes, les cellules épithéliales, les cellules dendritiques mais aussi par les cellules tumorales (exosomes dérivés des tumeurs ou TDE) [2, 3]. Ils ont pour fonction la communication intercellulaire, au même titre que les hormones, les cytokines et les neurotransmetteurs. Ces nanovésicules extracellulaires sont composées d’une bicouche lipidique avec, dans leur lumière, de nombreuses protéines et du matériel génétique. Les exosomes sont le reflet direct de la cellule dont ils dérivent, et présentent l’avantage de se retrouver dans les fluides biologiques tels que le sang, les urines et la salive. Dans un contexte tumoral, les TDE sont très informatifs puisqu’ils transportent du matériel génétique tumoral de type ARNm et micro-ARN (miARN), mais également des protéines d’adhésion, des molécules d’immunostimulation et du cytosquelette, des enzymes et des protéines Heat Shock Proteins (HSP) [4, 5].

Les TDE ont un rôle majeur dans la formation des tumeurs primitives, mais également des métastases [6]. Des études récentes ont montré le rôle des exosomes dans le développement de niches prémétastatiques notamment par l’accumulation de protéines de la matrice extracellulaire provenant de la tumeur primitive [7]. Ce microenvironnement spécialisé peut alors rendre l’organe cible propice à une colonisation cellulaire métastatique ultérieure. Récemment, il a été mis en évidence que les cellules souches cancéreuses (CSC) étaient capables de secréter des exosomes, laissant supposer un rôle important de ces derniers dans la progression tumorale. En effet, il a été démontré plus généralement que ces derniers sont dotés de fonctions biologiques propres pouvant favoriser la croissance tumorale, la survenue de métastases, la chimio-résistance et l’angiogenèse [8, 9]. A ce jour, peu d’études ont évalué le rôle des exosomes dérivés des CSC dans la progression tumorale et la formation de métastases cérébrales dans le cancer du sein [7, 10–12].

Nos travaux s’inscrivent dans la recherche d’une meilleure compréhension des interactions médiées par ces exosomes et le microenvironnement tumoral, afin de mettre en évidence de nouveaux mécanismes impliqués dans la dissémination loco-régionale des tumeurs cérébrales primitives ou la formation des métastases cérébrales.

[1] Thébaud B, Stewart DJ. Exosomes: cell garbage can, therapeutic carrier, or trojan horse? Circulation 2012. 126(22):2553-5.

[2] Bae S, Brumbaugh J. Exosomes derived from cancerous and non-cancerous cells regulate the anti-tumor response in the tumor microenvironment. Genes & Cancer 2018. 9(3-4):87-100.

[3] Saleem SN, Abdel-Mageed AB. Tumor-Derived Exosomes in Oncogenic Reprogramming and Cancer Progression. Cell Mol Life Sci 2015. 72(1):1-10.

[4] Boyiadzis M, Whiteside TL. Plasma-derived exosomes in acute myeloid leukemia for detection of minimal residual disease: are we ready? Expert Rev Mol Diagn 2016. 16(6):623-9.

[5] Henderson MC, Azorsa DO. The Genomic and Proteomic Content of Cancer Cell-Derived Exosomes. Front Oncol 2012. 2:38.

[6] Pulliam L, Sun B, Mustapic M, Chawla S, Kapogiannis D. Plasma neuronal exosomes serve as biomarkers of cognitive impairment in HIV infection and Alzheimer’s Disease. J Neurovirol 2019. 25(5):702-9.

[7] Peinado H, Alečković M, Lavotshkin S, Matei I, Costa-Silva B, Moreno-Bueno G, et al. Melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a pro-metastatic phenotype through MET. Nat Med 2012. 18(6):883-91.

[8] Zhang X, Yuan X, Shi H, Wu L, Qian H, Xu W. Exosomes in cancer: small particle, big player. J Hematol Oncol 2015. 8:83.

[9] Jan AT, Rahman S, Badierah R. Expedition into Exosome Biology: A Perspective of Progress from Discovery to Therapeutic Development. Cancers 2021. 13(5):1157.

[10] Costa-Silva B, Aiello NM, Ocean AJ, Singh S, Zhang H, Thakur BK, et al. Pancreatic cancer exosomes initiate pre-metastatic niche formation in the liver. Nat Cell Biol 2015. 17(6):816-26.

[11] Fu X, Liu M, Qu S, Ma J, Zhang Y, Shi T, et al. Exosomal microRNA-32-5p induces multidrug resistance in hepatocellular carcinoma via the PI3K/Akt pathway. J Exp Clin Cancer Res 2018. 37:52.

[12] Hoshino A, Costa-Silva B, Shen T-L, Rodrigues G, Hashimoto A, Mark MT, et al. Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis. Nature 2015. 527(7578):329-35.